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诺奖得主:人类寿命增长的背后,离不开这些突破发现

来源:新浪网 | 2020-01-19 11:15:50
基础研究与生命科学之间有什么关系呢?2005年一篇研究揭示,对比旧石器时代和现代的人均寿命,从1万多年前的旧石器时代、到3000多年前的新石器时代,人类预期寿命的中位数都仅为25岁。一直到1860年,人均预期寿命...

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基础研究与生命科学之间有什么关系呢?2005年一篇研究揭示,对比旧石器时代和现代的人均寿命,从1万多年前的旧石器时代、到3000多年前的新石器时代,人类预期寿命的中位数都仅为25岁。一直到1860年,人均预期寿命和过去1万年间没太大区别。但在接下来的150年间里,人均预期寿命突然激增到了之前的三倍。这150年间究竟发生了什么呢?

这就是免疫学与微生物学领域的突破性发现,使得人均预期寿命在1850年至2000年间提高了三倍。具体可分为三点:1、卫生、消毒与无菌技术;2、疫苗;3、抗生素。

虽然这三点在过去150年间都取得了突飞猛进的发展,然而,目前全球范围内的卫生措施依然不够完善,疫苗的接种也不充分,并没有覆盖到所有人群。另外,大多数传染病目前还没有研发出疫苗,有些病菌导致成千上万的人患病,却无法通过疫苗来对抗这些病菌。另外,许多细菌对抗生素的耐药性正在日渐增强,超级细菌的报道也越来越多。有人担心,再过50年,全球的抗生素药效都会大幅减弱。

所以说,免疫学与微生物学方面的研究是很重要的。众所周知,昆虫占到了全球物种数量的80%,对人类的影响很大。有许多微生物、寄生虫、细菌和病毒都是通过昆虫传播的,每年约10亿人因此患病,5千万人因此丧命。我们的研究发现,昆虫抵抗微生物感染的能力很强,但除了吞噬作用和凝血作用之外,我们对这种抗感染能力的机制几乎一无所知。

想揭开昆虫的抗感染机制的秘密,我们要了解昆虫是如何占据全球物种数量80%的,我们能从中学到什么?

首先,我们在昆虫体内发现了真菌、细菌和病毒等外来物入侵位置的受体,该受体名叫Toll样受体。随后又发现了接头蛋白MyD88和一种激酶,这些分子可以激活NF-kB信号通路,进一步诱导一系列含有抗菌肽编码的免疫基因转录。现在,我们已经知道了病毒进入昆虫体内之后会发生什么,以及这一过程如何控制刚才所介绍的这些分子的表达,而这些,就是我们过去几十年来的研究成果。

Toll样受体TLR3 来源:维基百科

 

三十多年前,一些美国研究人员对小鼠的防御机制产生了兴趣。他们在研究中发现,小鼠体内的受体与我们在果蝇体内发现的受体非常相似,也就是上文介绍的Toll样受体,并且也发现了非常相似的?;ば苑肿?。就像在果蝇体内一样,小鼠体内NF-kB的激活也可以产生许多细胞因子,形成抗菌肽。

所以说,我们发现昆虫体内也存在与小鼠和人类相同的防御机制。这就是我们所说的基础研究,并非一上来就用人体展开实验,而是先用昆虫进行研究。

下图是我们之前发表的一篇论文。在这项研究中,我们修改了果蝇的基因,然后让其感染上真菌。结果发现,经过基因改造的果蝇不会对真菌感染产生免疫应答。

我们还比较了正常果蝇与变异果蝇在感染真菌和细菌后的表现。左侧为果蝇Toll信号通路发生变异后、感染真菌曲霉菌的生存率,右侧为果蝇IMD信号通路发生变异后、感染细菌大肠杆菌的生存率?;痪浠八?,这两种变异可以阻断果蝇的天然免疫系统。

拉尔夫·斯坦曼在2011年因为在先天免疫受体与激活方面的发现获得了诺贝尔奖。(编者注:2011年,Jules A Hoffmann与美国科学家布鲁斯·比尤特勒、加拿大科学家拉尔夫·斯坦曼共同获得当年诺贝尔生理学或医学奖。)这一发现对我们所有人都至关重要。

人体内存在两套防御系统:一套叫先天性免疫,就像我们刚才所介绍的那样;另一套叫获得性免疫,可以通过后天感染或接种疫苗产生。斯坦曼发现,微生物的碎片进入树突状细胞后,可以激活先天免疫受体,现在我们知道了这些受体就是Toll样受体。然后激活NF-kB,进而激活初始淋巴细胞。初始淋巴细胞又会进一步分化成效应T细胞和记忆T细胞,与感染相对抗。

而另一方面,昆虫体内NF-kB的活化则会生成抗菌肽。这两种系统其实非常相似,唯一的区别在于,昆虫没有获得性免疫,所以不会激活相应的免疫应答。

Toll样受体是在上世纪60年代发现的。现在我们知道,在脊椎动物体内,Toll样受体在感染、炎症、自体免疫、疫苗、过敏原识别、癌症、中枢神经系统、肾脏、以及心血管系统中都发挥了重要作用。

生物医学领域面临的挑战

首先,我们要进一步改进疫苗、寻找新的抗生素;其次,随着人均预期寿命的增加,人们所患的慢性病也越来越多,需要研制出新型疗法。此外,患有非传统性疾病的人也越来越多,比如心血管疾病、癌症、神经退行性疾病、呼吸系统疾病(在中国比较常见)、肥胖(在美国比较常见)等等,全球因这些疾病丧生的患者人数正与日俱增。

由此可见,无论是针对传染病和非传染病,我们都要继续努力。幸好在过去几十年间,我们在生物医学领域的研究方法取得了巨大进步,如深度测序、生物成像等等,这些都大大提升了治疗成功的几率。

除此之外,我们还面临着其它挑战。我们需要更高效可靠的诊断方法,而这就需要我们更好地理解各类疾病的细胞和分子机制?;痪浠八?,我们要尽最大可能推动基础细胞生物学的发展。每天我们都能观察到很多例子,一再证明生物学是多么复杂。

例如,有些疗法可以有效治愈特定阶段的癌症,但却会引发严重的自体免疫疾病。这些发现也进一步凸显了利用模式生物开展基础研究的重要性。我们可以在模式生物身上开展实验,不用受临床试验的道德伦理制约。当然,要想将基础研究转化为应用研究,就必须开展临床试验。但考虑到诸多制约,在此之前我们必须先正确开展大量、深入的基础研究?;谎灾?,基础研究是开展临床试验的必要条件。

开展基础研究的理想条件是什么?

在我看来,开展基础研究的理想条件有两点最为关键。首先,基础研究中的核心人物必须是研究人员本身;其次,研究人员必须能力出众、且必须有远见。也就是说,除了在大学里接受的训练之外,还要能够针对其它可能性提出疑问,并且要有自我批评精神,在发现当前的研究问题走入了死胡同时,要能够迅速改换研究方向。

高效的基础研究应当有哪些理想化要求呢?首先要有足够的、连续提供的资金;其次要有足够的自主决定权,如研究方法的选择、资金的使用、人员的选用等等;此外要由负责任的科学委员会进行评估,包括对研究进度和贡献的深入分析,以及从影响因子系统之外对该项目开展的评估。

事实上,我们既要做基础研究,又要做应用研究,而应用研究是直接针对患者进行的,所以上述几点显然并不适用于应用研究。

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